双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!

撰文 | 小柚

责编 | 兮

血液是坚持身体底子机能的重要安排:红细胞运送氧气,白细胞和淋巴细胞反抗感染,血小板协助止血。可是这些血液细胞的寿数都很短,大多数都会在几天到几个月的时间内变老逝世。 因而这些血液细胞需求不断被更新以坚持咱们终身的需求。造血干细胞是咱们身体里一切血液细胞(包含红细胞,白细胞,淋巴细胞和血小板)的来历,也是临床上医治许多血液疾病的底子。骨髓移植便是使用了造血干细胞能够重建整个血液体系的特性。可是,造血干细胞的数量稀疏,而且现在仍未有扩增造血干细胞以用于临床医治的有用手法。

细胞经过割裂来扩增。造血干细胞能进行两种细胞割裂:自我更新和多能分解。自我更新是造血干细胞割裂后至少有一个子细胞坚持不分解的状况,这是造血干细胞能坚持和扩展它们的数量的底子机制。而多能分解恰恰相反——造血干细胞在这种情况下割裂变成老练的血液细胞,确保血液的推陈出新。这两种天壤之别的干细胞割裂需求精细的调控,过少的自我更新会形成造血干细胞的数量削减,过多的自我更新在许多情况下会形成失掉操控的造血干细胞扩增,影响正常血液细胞的生成,甚至会形成白血病。坚持平衡的自我更新和多能分解是造血干细胞坚持血液体系正常的要害,可是其间的调控机制还不是很清楚。

m6A是RNA上丰度最高的润饰类型,近年来已被证明在生长发育和癌症中发挥重要作用。那么,m6A是否参加了造血干细胞的增殖分解调控呢?

2017年11月,美国留念斯隆-凯特琳癌症中心的Michael G Kharas教授在Nature Medicine宣布研讨The N6-methyladenosine (m6A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid differentiation of normal hematopoietic and leukemia cells,发现敲低m6A甲基化酶METTL双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!3可促进造血干细胞的分解【1】

类似地,2018年2月,美国辛辛那提大学的陈建军教授在Cell Stem Cell宣布研讨 METTL14 Inhibits Hematopoietic Stem/Progenitor Diff皮皮虾的做法erentiation and Promotes Leukemogenesis via mRNA m6A Modification,发现敲低m6A甲基转移酶复合体中的METTL14促进造血干细胞的分解【2】

值得注意的是双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!,以上两项研讨均选用shRNA(short-hairpin RNA)处理造血干细胞,归于in vitro (体外试验) ,那么在in vivo(体内研讨)情况下,m6A在造血干细胞的分解和扩增中又扮演了什么人物呢?(这个问题自身就很有意思,假如in vitro和in vivo的试验成果共同,那也就没有这个问题了;而假如不共同,那么in vitro作为最常双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!用的试验体系,是否还可信?)

近来,美国哥伦比亚双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!大学医学中心的Lei Ding教授在Nature Cell Biology上宣布了题为Stage-specific requirement for Mettl3-dependent m6A mRNA methylation during haematopoietic stem cell differentiation的研讨,使用敲除METTL3的小鼠模型,研讨在in vivo条件下m6A对造血干细胞的影响,与以往研讨不同的是,该研讨发现METTL3的缺失会特异性地按捺造血干细胞的分解,而不影响髓系祖细胞。

研讨者使用遗传学东西构建了Mx1-cre小鼠,从造血体系里,包含造血干细胞中,准确敲除m6A基润饰酶METTL3基因,然后查看METTTL3的缺失对造血体系和造血干细胞的影响。他们发现在骨髓里,造血干细胞的数量添加了许多。进一步研讨造血干细胞增多的机制时,研讨者发现这不是由干细胞割裂添加引起的,而是因为这些干细胞不能高效地进行多能分解形成的。令研讨者有些吃惊的是,这些表型只在造血干细胞中最显着,而在其他的造血细胞中却没有。研讨者在造血干细胞下流的髓系细胞 (myeloid cells) 里敲除Mettl3基因没有形成任何表型。

经过分子生物学的手法,研讨者发现Myc是m6A甲基化在造血干细胞双彩网app-NCB | in vitro仍是in vovo?m6A在造血干细胞中的功用大不同!中的一个重要的靶向分子。m6A经过调理Myc基因的表达,操控造血干细胞的多能分解。表达Myc基因能够改正Mettl3敲除造血干细胞分解的缺点。

这些成果表明m6A是调控造血干细胞自我更新和多能分解平衡的重要机理。未来有或许经过改动m6A水平,完成对造血干细胞增殖与分解的精准调控。总的来说,这项研讨扩展了咱们对造血干细胞调控分子机制的了解,有利于更好的扩增这些干细胞用于临床医治,也有利于咱们更好的了解造血体系的病理学。

但一起,咱们也应注意到,该研讨发现in vivo条件下METTL3对造血干细胞的影响,与in vitro条件下相反,这样巨大的差异,是否是因为shRNA的脱靶效应,或许细胞,小鼠遗传布景差异形成的,还有待进一步研讨。

此外,因为该研讨发现m6A不影响髓系细胞的分解,研讨者在评论中写到:“These results demonstrate that m6A is not a general cellular housekeeping mechanism, but rather a modification with specific roles in HSCs”,这句话似有所指,也暗示做m6A研讨时还需慎重。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0318-1

制版人:珂

参考文献

1. Vu, L. P. et al. Te N6-methyladenosine (m6A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid diferentiation of normal hematopoietic and leukemia cells.Nat. Med. 23, 1369–1376 (2017).

2. Weng, H. et al. METTL14 inhibits hematopoietic stem/progenitor diferentiation and promotes leukemogenesis via mRNA m6A modifcation.Cell Stem Cell22, 191–205 (2017).

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